Novinky týkajicí se terapeutické intervence u T1D

  • Zinkový transportér jako hlavní autoantigen u lidského T1D

Protilátky proti Zinkovému transportéru byly popsány v roce 2007 skupinou vedenou Dr. Janet Wenzelau v Barbara Davis Center v Denveru. Protilátky proti Zinkovému transportéru ZnT8A jsou pozitivní u 60-80% čerstvě manifestovaných pacientů s DM 1.. Dále byla prokázána pozitivita u 26% pacientů, kteří byli protilátkově negativní při vyšetření stávajících autoantigenů ( GAD 65, IA2). Objevení se ZnT8A obvykle předchází klinické symptomy diabetu a jejich pozitivita přetrvává až do období manifestace. Při stanovení 4 protilátek (ZnT8A, GADA, IA2A, IAA) stoupá sensitivitadetekce probíhajícího autoimunitního procesu až na 98%.
 

The cation efflux transporter ZnT8 (Slc30A8) is a major autoantigen in human type 1 diabetes.
Wenzlau JM, Juhl K, Yu L, Moua O, Sarkar SA, Gottlieb P, Rewers M, Eisenbarth GS, Jensen J, Davidson HW, Hutton JC.                                                                                                        Barbara Davis Center for Childhood Diabetes, University of Colorado at Denver and Health Sciences Center, 1775 North Ursula Street, Aurora, CO 80045, USA
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17942684

Novel antigens in type 1 diabetes: the importance of ZnT8.
Wenzlau JM, Frisch LM, Gardner TJ, Sarkar S, Hutton JC, Davidson HW.Barbara Davis Center for Childhood Diabetes, University of Colorado at Denver and Health Sciences Center, PO Box 6511, 1775 North Ursula Court, Aurora, CO 80045, USA.                         www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19323954

  • Vliv výskytu ZnT8A a SLC30A8 genotypu na stratifikaci rizika vzniku DM I.

V roce 2009 popsal Achenbach a kol. vliv SLC polymorfismu na tvobu ZnT8A protilátek a potvrdil vliv výskytu rizikového SLC genotypu na rychlost progrese do DM 1..

Autoantibodies to zinc transporter 8 and SLC30A8 genotype stratify type 1 diabetes risk.
Achenbach P, Lampasona V, Landherr U, Koczwara K, Krause S, Grallert H, Winkler C, Pflüger M, Illig T, Bonifacio E, Ziegler AG
Diabetes Research Institute of Forschergruppe Diabetes e.V., Helmholtz Center Munich, Ingolstaedter Landstr. 1, 85764, Neuherberg, Germany   www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19590848

                  Novinky v terapeutické intervenci u T1D

  • Type 1 Diabetes TrialNet

Síť výzkumných center zaměřených na výzkum prevence diabetu pomocí imunomodulace, podpoření proliferace beta buněk nebo jejich regenerace. Pro dosažení těchto cílů pracují výzkumníci těchto center na podrobném poznání patogeneze této choroby, abychom na základě jejich poznatků byli schopni nejen vytipovat rizikové jedince s blížící se manifestací diabetu, ale také jim mohli nabídnout nové možnosti terapie. Momentálně probíhá studie s cílem zachování funkčních beta buněk u čerstvě manifestovaných diabetiků. Dlé výsledků této pilotní studie budeme moci zkodnotit její pozitivní či negativní přínos a především jejich účinnost v záchraně beta buněk. Poté uvidíme, zda tyto slibné agents mohou být dále studovány v preventivní studii.

www.diabetestrialnet.org/index.htm

  • GAD treatment and insulin secretion in recent-onset type 1 diabetes.

GAD - dekarboxyláza k. glutamové je autoantigen detekovatelný u pacientů s T1D. Tato studie posuzovala schopnost preventivně podávaného GAD zpomalit zánik beta buněk u pacientů ve věku 10-18 let. 70 diabetických pacientů s nízkou hladinou C peptidu, pozitivními GAD autoprotilátkami, 18 měsíců od diagnozy T1D byli náhodně rozděleni do dvou skupin, jedna dostávající placebo a druhá GAD 1. a 30. den studie. Poté byli sledování po dobu 30 měsíců a pravidelně kontrolováni. Dále byl sledován vliv podávaného GADu na imunitní systém.
Funkce beta buněk signifikatně poklesla u obou sledovaných skupin. Podávání GADu nemělo žádný signifikatní vliv na pokles C peptidu po 15 měsicích sledování. Za dobu 30 měsíců došlo k signifikatnímu poklesu C peptidu v obou sledovaných skupinách. Nebyl sledován žádný protektivní efekt. Vedlejší účinky byly mírné. Léčba indukovala GAD-specifickou imunitní odpověď.

GAD treatment and insulin secretion in recent-onset type 1 diabetes.
Ludvigsson J, Faresjö M, Hjorth M, Axelsson S, Chéramy M, Pihl M, Vaarala O, Forsander G, Ivarsson S, Johansson C, Lindh A, Nilsson NO, Aman J, Ortqvist E, Zerhouni P, Casas R.
Department of Clinical and Experimental Medicine, Faculty of Health Sciences, Linköping University, Linköping, Sweden. johnny.ludvigsson@lio.se
N Engl J Med. 2008 Oct 30;359(18):1956-8.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18843118
 
  • Nasal insulin to prevent type 1 diabetes in children with HLA genotypes and autoantibodies coferring increased risk of disease: a double-blind, randomised controlled trial.

U krysích modelů s T1D, profylaktické podávání inzulínu snižuje incidenci diabetu. Studie sledovala,  zda administrace inzulínu může snížit incidenci T1D u dětí s rizikovým HLA genotypem a stoupajicími autoprotilátky asociovanými s diabetem.
HLA-DQB1 rizikové alely pro T1D byly určeny ze vzorku pupečníkové krve 116,720 dětí a jejich 3430 sourozenců. 17 397 dětí a 1613 jejich sourozenců mělo zvýšené genetické riziko. Z toho 11 225 a 1574 souhlasilo s pravidelným screeningem T1D asociovaných protilátek každých 3-12 měsíců. Skupina 224 dětí a 40 sourozenců pozitivních na dvě a více protilátek byli náhodně rozděleny do jedné skupiny užívající short-acting human insulin (1 unit/kg) a do druhé skupiny užívající placebo intranazálně jednou denně. End-point byla diagnoza T1D. Studie byla ukončena předčasně pro nulový efekt podávaného inzulínu.
Intervence trvala 1,8 roku. T1D bylo diagnostikováno u 49 dětí ve skupině s inzulínem, a u 47 dětí dostávající placebo. Sedm ze skupiny sourozenců dostávajicích inzulín dostalo diabets a šest sourozenců ze skupiny sourozenců dostávajicích placebo.

Nasal insulin to prevent type 1 diabetes in children with HLA genotypes and autoantibodies conferring increased risk of disease: a double-blind, randomised controlled trial.
Näntö-Salonen K, Kupila A, Simell S, Siljander H, Salonsaari T, Hekkala A, Korhonen S, Erkkola R, Sipilä JI, Haavisto L, Siltala M, Tuominen J, Hakalax J, Hyöty H, Ilonen J, Veijola R, Simell T, Knip M, Simell O.
Lancet. 2008 Nov 15;372(9651):1710-1
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18814906 
 
  • Etanercept treatment in children with new-onset T1D:pilot randomised, placebo-controlled, double –blind study.

Tato 24 týdnů trvající studie popisovala možnost využití blokátoru TNF (Tumor necrosis factor)Etanerceptu u nově manifestovaných T1D. 18 pacientů, kteří byli protilátkově pozitivní (GAD65 a/nebo ICA pozitivní) a měli A1c>6%. 4 týdny od doby diagnózy diabetu, byli pacienti náhodně rozděleny do skupiny s podávaným Etanerceptem a do skupiny s placebem. Glykovaný hemoglobin (A1c) za 24 týdnů byl nižší , funkce beta buňek stoupla a dávka inzulínu klesla v etanerceptové skupině. Žádné vedlejší účinky nebyly pozorovány.
Další větší studie je potřeba pro potvzení výsledků.

Etanercept treatment in children with new-onset type 1 diabetes: pilot randomized, placebo-controlled, double-blind study.
Mastrandrea L, Yu J, Behrens T, Buchlis J, Albini C, Fourtner S, Quattrin T.
Department of Pediatrics, School of Medicine and Biomedical Sciences, University at Buffalo, Buffalo, New York, USA.
Diabetes Care. 2009 Dec;32(12):e153; author reply e154.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19366957